Er zijn verschillende hersengebieden betrokken bij burn-out. Vaak is er voorafgaand aan de burn-out, de fase waarin de overbelasting plaatsvindt, sprake van een overactief brein. Hierin zijn met name veel snelle hersengolven (hibeta) aanwezig. Het brein werkt dan als het ware op volle toeren en kent nauwelijks periodes van rust.

Na de periode waarin overbelasting heeft plaatsgevonden (vaak jarenlang) vindt de fase van de burn-out plaats, waarin men zich letterlijk opgebrand voelt. In andere termen kun je stellen dat het brein het op dat moment heeft 'opgegeven'. De jarenlange versnelling van het brein kan niet meer opgebracht worden. In deze periode zien we vaak veel trage hersengolven.

Uit onderzoek blijkt tevens dat niet uitgesloten mag worden dat biochemische factoren van invloed zijn bij het ontstaan van burn-out. Met name stoornissen in de neurotransmitters (waarbij een verlaagd serotonineniveau een rol kan spelen) van de hersenen zijn mogelijk van belang.